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  • 媒体报道

    DeepTech专访|邦耀生物李大力:未来3-5年的工作重点是加速技术开发,推进产品管线,做出真正安全有效的基因编辑药物

    2023-01-16   来源:生辉SciPhi

    “万能魔剪”CRISPR/Cas9 可直接精准靶向基因组 DNA 作为药物靶点,重写基因密码,被视为遗传疾病“改变游戏规则”的治疗策略。目前,CRISPR/Cas9 等多种基因编辑工具已经在多种遗传性疾病,特别是血液疾病中开展临床研究,包括地中海贫血症、镰状细胞贫血症等。


    其中地中海贫血症(地贫)是一种严重的遗传性血液病,也是一种常染色体隐性遗传病。β 地中海贫血是一种常见的地贫亚型,主要由于 β-珠蛋白基因(HBB)缺陷导致 β 珠蛋白链合成不足引起。据统计,全球范围内约 1.5% 的人口携带 HBB 基因突变。


    身患此类疾病,患者会伴随贫血症状,出现疲劳、虚弱、皮肤苍白或泛黄、面部骨畸形等体征。重型地贫患者往往贫血严重,要依靠输血和药物清除铁元素在多器官的沉积来维持生命。通常需要每 2-5 周输血一次,并规律性服用祛铁药物。虽然已经有基因疗法通过慢病毒在患者造血干细胞中导入正常的 HBB 基因用于临床治疗,但是慢病毒随机整合的致瘤风险以及是否能终身有效还是令人担忧。基因编辑技术的出现为一次性治愈地贫提供了更多可能性。


    “与基因替代治疗相比,基因编辑在底层技术上更进一步,如果能够实现更精确高效的整合,治疗优势会更加明显。近年来,基因编辑技术不断优化改进,基因编辑治疗也不断成熟,并取得突破和进展。以地贫为例,预计未来 2 年将会有基于基因编辑技术的基因治疗产品获批上市,造?;颊?。邦耀生物联合创始人兼副总裁李大力博士说。



    图丨李大力博士(来源:受访者提供)


    李大力博士现在也是华东师范大学生命科学学院研究员、上海市基因编辑与细胞治疗前沿科学基地的主任。他在湖南师范大学获得遗传学博士学位,博士期间曾作为访问学者在美国德州农工大学进行联合研究。他已主导开发了精度和活性更高的 hyCBE ,高精度几乎无脱靶的 ABE9 和 Td-CBE 等多种单碱基编辑系统,并以单基因遗传病为模型建立了多种基因编辑治疗策略。


    李大力于 2013 年联合创办了上海邦耀生物科技有限公司,该公司已经搭建了多个技术平台,包括基因编辑技术创新平台、造血干细胞平台、非病毒定点整合 CAR-T 平台、通用型细胞平台以及增强型 T 细胞平台。目前,邦耀生物已拥有 100 多项专利成果,有 5 个项目正在进行 IIT 试验,2 个项目获得了 IND 批件正在开展注册临床研究,多个项目处于 IND 申报阶段。


    “基因编辑或更有一次性治愈优势”


    镰状细胞贫血症、血友病以及 β 地中海贫血症等都是严重的遗传性血液疾病,由于不同基因突变诱发?;蛑瘟仆ü勒槐浠蚋男椿蛎苈?,具有一次性治疗遗传性血液疾病的潜力。


    遗传性血液系统疾病也被视为“兵家必争之地”,包括全球 CRISPR 三巨头、刘如谦创办的碱基编辑公司 Beam Therapeutics、Sangamo Therapeutics、蓝鸟生物、BioMarin 等均已入局。


    图丨部分针对遗传性血液病的基因疗法和基因编辑疗法,注:CSL Behring/Uniqure 共同开发的基因治疗 Hemgenix 已于 2022 年 11 月获 FDA 批准上市(来源:NBT


    产业界一次性治疗的方式是基因治疗过表达和基因编辑治疗。其中,慢病毒、AAV 等基因替代治疗发展更成熟,进展也更快,已有产品获批;而“第二代”基因治疗即基因编辑治疗伴随着 CRISPR/Cas9 技术的突破开启了新篇章,相较于基因替代治疗开发进展较慢,暂未产品获批上市。


    近期,基因替代治疗在遗传性血液系统疾病方面进展频频。今年 8 月,BioMarin 旗下基因治疗由欧盟委员会批准附条件上市,用于治疗重度 A 型血友病甲成人患者;今年 8 月,FDA 批准了首款用于治疗输血依赖型 β 地中海贫血的基因疗法,即蓝鸟生物旗下的 Zynteglo;今年 11 月,CSL Behring 公司的基因疗法 Hemgenix 获得 FDA 批准上市,用于治疗 B 型血友病成人患者。


    基于 CRISPR/Cas9 的基因编辑疗法用于遗传性血液系统疾病最快的进展是 CRISPR Therapeutics,该公司计划在 2023 年第一季度末完成在研管线 exagamlogene autotemcel (exa-cel) 用于 β 地贫和镰状细胞贫血症的滚动审查递交工作。



    (来源:Johns Hopkins Medicine)


    李大力坦言,无论是基因替代,还是基因编辑,这两种治疗策略都已经在临床研究中验证了可行性,各有千秋。整体来看,基因过表达治疗疾病的场景可能会更广泛,但是存在免疫原性、被免疫细胞清除等问题;基因编辑则更靶向底层致病原因,如果基因编辑工具能够实现更精确、高效,优势会更加明显,理论上风险会更小,更有望实现一次性治疗、终身治愈。


    “一次性治愈遗传罕见病是我们长期以来的研发目标,随着技术的成熟、临床试验的推进,我们相信这一目标能够实现。不过,也还需要技术上进一步的优化和提升,也为日后攻克需整合大片段基因的遗传疾病打下基础?!?/span>


    靶向重度地贫,计划开启全球化布局


    根据官网的介绍,邦耀生物的造血干细胞平台 ModiHSC? 主要通过基因编辑系统对患者的造血干细胞进行基因修饰,然后将经修饰的造血干细胞回输到患者体内,通过自我更新和分化重建修饰细胞群体,从而治疗血液系统疾病。


    BRL-101 是基于 ModiHSC? 开发的一款基因编辑疗法,主要通过 CRISPR/Cas9 编辑患者自身的血液干细胞来增加胎儿血红蛋白(HbF)的表达,从而改善贫血症状。


    “最初,我们通过两种不同的策略切入地贫治疗,对基因编辑重新激活胎儿血红蛋白治疗地贫进行了可行性研究。一种是靶向修饰增强子 BCL11A,另一种是胎儿血红蛋白(HbF)启动子编辑,充分验证了不同位点对治疗地贫的效果?!?/span>李大力说。


    2020 年 7 月以来,该公司和中南大学湘雅医院、第九二三医院合作开展 BRL-101 项目的 IIT 临床试验,通过基因编辑治愈多名 β 地贫患者。根据官方的资料,湘雅医院 2 例接受治疗的 β0/β0 型重度地贫患者摆脱输血依赖已超 2 年半,这是亚洲首次通过基因编辑技术治疗地贫,也是全球首次通过 CRISPR 技术成功治疗 β0/β0 型重度地贫。该项目的 IIT 试验结果于 2022 年 8 月发表在 Nature Medicine。


    (来源:Nature Medicine


    通过 IIT 试验,BRL-101 在临床上验证了安全性和有效性,这是 BRL-101 项目的一个非常重要的里程碑,也是国内基因编辑在临床研究上的一个突破性进展。同时,也表明我们真正将在实验室里面的成果转化到病人治疗上。此外,我们也建立了 GMP 的制造体系,具备规?;圃斓哪芰??!?/span>李大力说。


    随后,基于这些 IIT 试验数据,邦耀生物拿到 BRL-101 项目的 IND 批件,并启动了临床 I/II 期研究。这是一项多中心、开放性的临床研究,旨在评价单剂量静脉输注 BRL-101 治疗输血依赖型 β 地中海贫血的安全性和有效性。目前,BRL-101 自体造血干祖细胞注射液的多中心 I 期注册临床试验正在开展中,并于近日完成首例受试者输注。


    李大力指出,下一步的重中之重是继续开展 BRL-101 的临床 I/II 期试验,验证产品的安全性和有效性。另一方面,也会考虑全球化布局,在一带一路、地中海沿岸等国家申报相关产品的临床批件。


    已开发多种平台型技术,加速推进产品管线


    “CRISPR 技术是一项非常具有颠覆性的技术,我们开展了大量基础研究,并探索了 CRISPR 技术用于修复遗传疾病的潜力。从落地公司转化来看,我们需要开发更‘现实’的产品,尽快推进临床应用?!?/span>李大力说,2013 年他联合创办邦耀生物,该公司在短期从事基因打靶 CRO 服务后,转型专注于开发针对罕见病和肿瘤的新型基因和细胞疗法。


    李大力告诉生辉,铺陈基因和细胞治疗管线首先要打好“地基”,底层技术研究做扎实。公司已经搭建了基因编辑技术创新平台、造血干细胞平台以及非病毒定点整合 CAR-T 技术平台等。


    图丨技术平台(来源:受访者提供)


    以基因编辑技术平台为例,该公司开发出了基因编辑和碱基编辑工具,这些编辑技术并不只是简单应用 CRISPR/Cas9,而是围绕这一技术进行了很多优化和改良。包括降低腺嘌呤碱基编辑器(ABE)和胞嘧啶碱基编辑器(CBE)的脱靶效率,同时保持基因编辑活性、效率以及编辑的准确性。2022 年,邦耀生物已相继在国际学术期刊 Nature Chemical Biology和Nature Biotechnology 上发表碱基编辑工具的最新研究成果。


    我们主要的策略是开发一些平台型技术,在每个平台上推出 1-2 个产品,验证平台技术的有效性和优势。然后,在这些平台技术上衍生产品,拓展现有产品的新适应症、布局实体瘤同时也开发新的靶点。李大力说。


    除了基于造血干细胞平台开发出了 BRL-101,该公司基于非病毒定点整合 CAR-T 平台开发了另一明星产品 BRL-201,据悉,这是世界首个靶向 CD19非病毒 PD1 定点整合的 CAR-T 产品。该产品可在不使用病毒载体的情况下,通过一步制备获得基因组定点整合的 CAR-T 细胞产品,具有成本低、制备时间短、工艺简单、安全性和有效性高等优点。目前,BRL-201 已获 IND 批件,另一通用型 CAR-T 产品已通过 IIT 试验验证了其安全性与有效性,正式进入 IND 申报阶段。


    “未来 3-5 年,邦耀生物的工作重点是打造升级技术平台,做出真正安全有效的产品,并推进产品的临床试验以及为将来的商业化生产准备?!?/span>



    转载自Deep Tech旗下专注生命科学产业化的全链条内容和数据品牌“生辉”微信公众号,文章链接:https://mp.weixin.qq.com/s/r2RVsJu3AXff4szqQUOoPQ

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